作者|林藥師 來源|醫(yī)曜

核心產(chǎn)品Entresto迎來專利懸崖，諾華無疑將遭遇嚴(yán)峻考驗。

然而，諾華不僅沒有退縮，甚至進(jìn)一步上調(diào)業(yè)績指引。尤其是對于乳腺癌治療藥物Kisqali，諾華更是將其銷售峰值上調(diào)至100億美元，成為諾華歷史上預(yù)期峰值最高的藥物。

乳腺癌作為是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球每年新增乳腺癌患者超230萬人，而HR+/HER2- 乳腺癌又是占比最高的分型，約占總患者數(shù)的70%，堪稱乳腺癌攻堅最核心戰(zhàn)場。Kisqali隸屬于CDK4/6抑制劑，與內(nèi)分泌治療（ET）聯(lián)用，是HR+/HER2- 乳腺癌的基石療法。

聚焦國內(nèi)市場，復(fù)星醫(yī)藥、軒竹生物、嘉和生物、貝達(dá)藥業(yè)的CDK4/6抑制劑在過去半年中先后獲批，再加上早已獲批的恒瑞醫(yī)藥和三款進(jìn)口藥物，大戰(zhàn)一觸即發(fā)。

一邊是CDK4/6抑制劑臨床需求的快速釋放，另一邊是國產(chǎn)CDK4/6抑制劑的集中登場，或許這其中就會出現(xiàn)下一個如伏美替尼一樣的現(xiàn)象級爆款。

一

核心戰(zhàn)場中的基石

HR（激素受體，包括雌激素受體和孕激素受體）狀態(tài)是HR+/HER2- 乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動因素之一。

在HR+/HER2- 乳腺癌中，乳腺癌細(xì)胞會依賴雌激素和孕激素的刺激來進(jìn)行增殖。當(dāng)激素與HR結(jié)合后，將激活細(xì)胞內(nèi)的信號通路，促進(jìn)細(xì)胞分裂和腫瘤生長。因此只要切斷激素通路，就能實現(xiàn)治療乳腺癌的目的，而這種療法也被稱為內(nèi)分泌療法。

同時， Cyclin-dependent kinase（CDK）是細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵分子，cyclin D會激活CDK4/6并啟動下游通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖。能夠切斷CDK通路的CDK4/6抑制劑，可以顯著延長初治HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS（無進(jìn)展生存時間）。

一項對比CDK4/6抑制劑效果的臨床試驗顯示，內(nèi)分泌治療聯(lián)用阿貝西利的mPFS（中位無進(jìn)展生存期）為29個月，而內(nèi)分泌治療僅為14.8個月；mOS（中位生存期）為66.8個月對比53.7個月?；诖?，CDK4/6抑制劑作為內(nèi)分泌療法的完美搭檔，迅速成為乳腺癌核心戰(zhàn)場的一線基石療法。

除被用于一線療法外，CDK4/6抑制劑還被用于過往接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者（二線療法），以及早期手術(shù)患者的輔助治療之中。正是不斷拓展的適應(yīng)癥，助推CDK4/6抑制劑市場規(guī)模不斷攀升。

縱觀全球市場，CDK4/6抑制劑主要被輝瑞的哌柏西利、諾華的瑞波西利、禮來的阿貝西利所瓜分，三款產(chǎn)品在2024年合計實現(xiàn)營收127.07億美元，同比增長18.8%，呈現(xiàn)出高速增長態(tài)勢。

圖：三大CDK4/6抑制劑銷售一覽，來源：錦緞研究院

可在高增長趨勢之下，CDK4/6抑制劑全球競爭格局卻正悄然發(fā)生一場顛覆。

作為全球首款獲批上市的CDK4/6抑制劑，輝瑞的哌柏西利在上市首年就取得7.23億美元的爆炸性成績，并憑借明顯的先發(fā)優(yōu)勢，迅速將銷售額提升至巔峰的54.37億美元。就當(dāng)所有投資者都認(rèn)為輝瑞將一統(tǒng)江湖的時候，后來者諾華和禮來迅猛爆發(fā)。瑞波西利和阿貝西利銷售不斷上行，而輝瑞哌柏西利則開始接連下滑。

如今禮來阿貝西利和諾華瑞波西利均實現(xiàn)對瑞哌柏西利的反超。波瀾不驚的湖水之下，實則早已暗流涌動。

二

競爭之匙

先入咸陽者為王。在同一靶點、同一適應(yīng)癥且臨床數(shù)據(jù)相近的藥物市場中，先發(fā)優(yōu)勢是影響長期市場份額分布的關(guān)鍵因素。根據(jù)麥肯錫對1986-2012年間492個藥物的分析，平均而言，第一個上市的藥物比后來者多獲得6%的市場份額。

然而，在哌柏西利身上，先發(fā)優(yōu)勢卻并沒有幫助輝瑞穩(wěn)固戰(zhàn)局，而是在競爭對手上市后逐漸失去了市場競爭力。究竟哌柏西利是如何逐漸掉隊的呢？這就需要從三款藥物市場份額變化情況來分析。

縱觀三款CDK4/6抑制劑市場份額，輝瑞哌柏西利份額極速下滑發(fā)生在2022年（由70.4%降至58%），而禮來阿貝西利份額迅速增長額發(fā)生在2022年（由17.5%增至28.1%），諾華瑞波西利份額迅速增長發(fā)生在2025年（由23.9%增至32.5%）?？梢?，2022年與2025年是兩大重要節(jié)點，這也是輝瑞哌柏西利隕落的原因。

圖：三款CDK4/6抑制劑市場份額一覽，來源：錦緞研究院

那么究竟是何原因造成這種情況的發(fā)生呢？答案正是適應(yīng)癥的擴增。

2021年10月和2024年9月，禮來阿貝西利與諾華瑞波西利分別拿下了針對乳腺癌早期患者的輔助治療適應(yīng)癥。輝瑞哌柏西利在輔助治療臨床試驗中，卻并沒有展現(xiàn)出明顯的療效，同時副作用又明顯更高，因此其至今仍未拿下最關(guān)鍵的乳腺癌輔助治療適應(yīng)癥。

圖：三款CDK4/6抑制劑獲批適應(yīng)癥一覽，來源：錦緞研究院

對于乳腺癌適應(yīng)癥而言，手術(shù)是關(guān)鍵治療手段，為了防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，因此輔助治療就顯得至關(guān)重要。對比晚期患者，早期患者往往基數(shù)更大，預(yù)后更佳，所以CDK4/6抑制劑能夠拿下輔助治療意義重大，可以提前鎖定大量早期患者。

相關(guān)臨床試驗顯示，CDK4/6抑制劑可降低高危復(fù)發(fā)患者輔助治療的復(fù)發(fā)概率。根據(jù)monarchE的隨訪數(shù)據(jù)，對于淋巴結(jié)陽性、高風(fēng)險的早期HR+/HER2- 乳腺癌患者，接受內(nèi)分泌治療的5年iDFS（無浸潤性腫瘤復(fù)發(fā)生存率）僅為76.0%，而接受CDK4/6i+內(nèi)分泌治療的患者的5年iDFS提升至83.6%

所以，對于CDK4/6抑制劑而言，能夠拿下乳腺癌輔助治療適應(yīng)癥才是決定其長期競爭力的核心關(guān)鍵。

三

靜待爆款

當(dāng)投資者搞清楚CDK4/6抑制劑競爭的底層邏輯，也就能夠搞清楚這條賽代國內(nèi)市場未來的發(fā)展方向。

雖然過去半年中，連續(xù)有4款CDK4/6抑制劑獲批，但他們獲批的都是較為傳統(tǒng)的一線適應(yīng)癥和二線適應(yīng)癥，含金量最高的乳腺癌輔助療法適應(yīng)癥暫無產(chǎn)品獲批。恒瑞醫(yī)藥的達(dá)爾西利雖然早在2021年12月就獲批上市，可由于遲遲沒有拿下輔助療法適應(yīng)癥，因此其競爭優(yōu)勢并沒有表明看上去的那樣明顯。

圖：獲批國產(chǎn)CDK4/6抑制劑一覽，來源：錦緞研究院

目前，國內(nèi)獲批輔助療法的CDK4/6抑制劑依然為禮來阿貝西利與諾華瑞波西利。對于一眾國產(chǎn)CDK4/6抑制劑而言，誰能率先拿下乳腺癌輔助療法適應(yīng)癥，誰就能搶到國內(nèi)乳腺癌核心戰(zhàn)場的競爭主動權(quán)。

看似一大批CDK4/6抑制劑獲批將加劇行業(yè)競爭，但實際上這卻僅是預(yù)賽的門票，拿到未來的輔助療法適應(yīng)癥者才能進(jìn)入決賽。從過往EGFR抑制劑的國產(chǎn)化經(jīng)驗看，市場天花板不斷提升的CDK4/6抑制劑必將誕生國產(chǎn)大藥，但鹿死誰手卻并未有定數(shù)。

編者按：本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號：醫(yī)曜，作者：林藥師